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Progesterona y su relacion con el cancer de mama


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PROGESTERONA Y SU RELACION CON EL CANCER DE MAMA

El CA de mama es una de las malignidades más comunes en mujeres de todo el mundo. Este es bien conocido que el tejido mamario humano es un blanco para los esteroides sexuales, los cuales juegan un importante rol en el desarrollo de carcinoma mamarios dependientes de hormonas (1)

Hasta la fecha el rol que juega la progesterona sus metabolitos y el CA de mama no es muy claro. Previos estudios han demostrado que en el tejido mamario la progesterona es convertida a dos clases de esteroides de 21 carbonos. La conversión a 5 α pregnanos requiere la acción de una enzima llamada la 5 α reductasa, la cual se halla elevada en tumores de tejido mamario (2)
La exposición de líneas celulares humanas de mama al 5 α pregnano da como resultado cambios asociados con neoplasia, incluyendo incremento de la proliferación y disminución de la unión celular (2).
El tejido mamario de murinos, gatos, perros y humanos puede convertir la progesterona a metabolitos cuya formación requiere la acción de la enzima 5 alfa reductasa , la 3 alfa hidroxiesteroide oxidoreductasa y la 20 alfa hidroxyesteroide reductasa. (3). Algunos de estos metabolitos se muestran en la siguiente figura:

(Tomado de­ J P Wiebe: Progesterone metabolites in breast cancer. Endocrine-Related Cancer (2006) 13 717–738)


Las enzimas actúan a nivel de sitios específicos de la molécula y su acción lleva directamente a los metabolitos 5a-pregnano, y 4-pregneno de la progesterona e indirectamente a corticosteroides, andrógenos, y estrógenos (3)
La reducción de la progesterona al 5 alfa preengaño es catalizada, porla 5 alfa reductasa y el metabolito directo 5 alfa reducido de la progesterona es la 5a-pregnane-3,20-dione (5aP) ( 4).

Las otras dos enzimas, la 3a-HSO y la 20a-HSO catalizan directamente la progesterona de manera directa en 4-pregnen-3a-ol-20-one (3aHP) y 4-pregnen-20a-ol-3-one (20aHP).


(Tomado de­ J P Wiebe: Progesterone metabolites in breast cancer. Endocrine-Related Cancer (2006) 13 717–738)


Estudios de cinética enzimática in Vitro han mostrado que la actividad de la 5 alfa reductasa es alta, mientras que la 3a (20a)-HSOs es baja en tejido tumoral que en tejido normal (4)
In vivo los cambios en la actividad enzimática pueden ser el resultado de cambios en los niveles de la enzima, debido a cambios en la expresión de la codificación del mRNA de la enzima, o cambios en el ambiente en el cual la enzima opera (4)

La actividad enzimática y los estudios de expresión sugieren fuertemente que la estimulación 5a-reductasa y la supresión de la 3a y 20a-HSO esta asociada con la transición de la normalidad al cáncer de mama (3) propiamente dicho.


Como ya sabemos una proliferación incontrolada es uno de los puntos clave en la génesis del cáncer. Estudios iniciales mostraron efectos opuestos de las enzimas relacionadas con la progesterona, en los cuales la 3aHP inhibía, mientras que la 5aP estimulaba la proliferación dosis dependiente. Esto se ve claramente en la siguiente figura:

(Tomado de­ J P Wiebe: Progesterone metabolites in breast cancer. Endocrine-Related Cancer (2006) 13 717–738)
También se ha observado un papel del 5aP el cual causa una significante disminución en la adhesión celular y aumento de la separación (4). Se determino que la 3aHP realizaba un efecto opuesto, el cual promovía la adhesión.
En resumen, desde que la progesterona apareció como hormona relacionada en los cambios cíclicos normales de la glándula mamaria, también se le ha venido relacionando en la neoplasia mamaria, esto por consiguiente ha generado mucha controversia. Los resultados finales muestran que la mayoría de los canceres mamarios las terapias basadas en Estradiol y progesterona son ineficientes, sin embargo el estradiol y la progesterona no proveen explicación de tipo hormonal clara para los tumores mamarios que no son cancerosos.
Los metabolitos de la progesterona producidos en el tejido mamario, son candidatos potenciales en la regulación mitogénica y en los procesos metastáticos en varios tejidos mamarios (3).
Lo anterior es basado en líneas de investigación sobre la expresión de enzimas relacionadas con la progesterona y la formación de sus metabolitos, en la siguiente figura se observa que el tejido mamario como muchos otros tejidos tiene un numero de enzimas capaces de catalizar la conversión de la progesterona a varios metabolitos los cuales pueden ser ampliamente agrupados en 5a-pregnanos y 4-pregnanos. Cuando hablamos de un tumor o células tumorogénicas, la actividad de la 5a-pregnanos y la expresión del mRNA es alta, mientras que la actividad y la expresión del mRNA de las enzimas 3a- y 20a-HSO es significativamente baja. El resultado de las diferencias de las anteriores enzimas es que en medios para e intracelulares de tejidos mamarios los niveles de 5a-pregnanos como de la 5aP están altos, mientras que los 4- pregnanos y la 3aHP están disminuidos. Todavía queda mucho por investigar el papel exacto de los metabolitos de la progesterona en el desarrollo normal o en la progresión del cáncer de mama.

Según un articulo de la NEJM la terapia de reemplazo hormonal y estrogénica en particular pueden tener diferentes influencias en el riesgo de cáncer de mama, pero el papel de estas todavía no es muy claro (6). Se puede pensar que la terapia combinada de estrógenos con progestinas incremente el riesgo de c.a de mama, ya que esta ultimas tienden a incrementar la proliferación celular en tejido mamario (6)


El acetato de Medroxiprogesterona solo, incrementa aumenta la incidencia de tumores mamarios en murinos y caninos, pero no se ha asociado a incrementos significativos en el riesgo relativo de cáncer de mama (7).
Niveles de progestagenos endógenos no fueron asociados con un incremento en el riesgo de cáncer de mama en mujeres quienes usaron el fármaco como anticonceptivos (6). Todavía se requieren más investigaciones al respecto para aclarar dicha relación.
En cuanto a medidas farmacéuticas del tratamiento del Ca de mama, la terapia endocrina es la predilecta en pacientes con cáncer mamario de receptor de estrógeno y o receptor de progestageno positivo (8)
ESTRUCTURA DEL TAMOXIFENO Y PRINCIPALES METABOLITOS EN HUMANOS.

(Tomado De C. KENT Osborne , M.D. Tamoxifen in the treatment of breast cancer. NEJM Volume 339 Number 22.)


Los fármacos que están a la vanguardia por su efectividad y pocos efectos adversos son los denominados SERM (selective estrogen-receptor modulators) entre estos los mas importantes en el cáncer de mamá son el Tamoxifeno y el Tomoxifeno.
Estos Fármacos tienen efectos antiestrogenicos y también estrogenitos, dependiendo de la especie, tejido, y genes (9). El agonismo estrogenito explicaría sus valiosos efectos a nivel óseo y en la concentración de lípidos séricos y su habilidad para estimular el endometrio, por el contrario ejerce un efecto inhibitorio a nivel mamario con la habilidad de suprimir la formación tumores (9).
En los casos de cáncer de mama metastático la presencia de recetores a la progesterona indica una gran probabilidad de una respuesta al tamoxifeno, que en su ausencia, pero un hallazgo de receptores de progesterona es menos útil en mujeres seleccionadas para terapia inicial adjunta con este medicamento (9).


REFERENCIAS

1) Andrew d. darnel, jun-ichi akahira, naohiro ariga, sayaka ogawa, chika kaneko, junji takeyama, takuya moriya, and hironobu sasano 5a-Reductases in Human Breast Carcinoma: Possible Modulator of in Situ Androgenic Actions. TAKASHI SUZUKI, JCE & M² 2001 Vol. 86 ² No. 5.

2) John P Wiebe* and Michael J Lewis. Activity and expression of progesterone metabolizing 5α-reductase, 20α- hydroxysteroid oxidoreductase and 3α(β)-hydroxysteroid oxidoreductases in tumorigenic (MCF-7, MDA-MB-231, T-47D) and nontumorigenic (MCF-10A) human breast cancer cells. BMC Cancer 2003, 3:9.
3) J P Wiebe: Progesterone metabolites in breast cancer. Endocrine-Related Cancer (2006) 13 717–738
4) Wiebe JP, Muzia D, Hu J, Szwajcer D, Hill SA and Seachrist JL The 4- pregnene and 5α-pregnane progesterone metabolites formed in nontumorous and tumorous breast tissue have opposite effects on breast cell proliferation and adhesion Cancer Res 2000, 60:936-943

5) Michael J Lewis1, John P Wiebe and J Godfrey Heathcote. Expression of progesterone metabolizing enzyme genes (AKR1C1, AKR1C2, AKR1C3, SRD5A1, SRD5A2) is altered in human breast carcinoma. BMC Cancer 2004, 4:27.


6) James D. Yager, Ph.D., and Nancy E. Davidson, M.D. Estrogen Carcinogenesis in Breast Cancer. n engl j med 354;3

7)Roshani R. Patel1), Catherine G. N. Sharma1) and V. Craig Jordan. Optimizing the antihormonal treatment and prevention of breast cancer. Breast Cancer. 2007;14(2):113-22.


8) By C. Kent Osborne, Hong (Holly) Zhao, and Suzanne A.W. Fuqua Selective Estrogen Receptor Modulators: Structure, Function, and Clinical Use. J Clin Oncol 18:3172-3186.
9) C. KENT Osborne , M.D. Tamoxifen in the treatment of breast cancer. NEJM Volume 339 Number 22.


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