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Departamento de química orgánica y fisicoquímica


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U
NIVERSIDAD DE CHILE


FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS Y FARMACÉUTICAS

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA Y FISICOQUÍMICA




ESTUDIO DE SINTESIS Y ANALISIS ESPECTROSCOPICO DE

3-FORMILCROMONAS TRICICLICAS ANGULARES.
MARIO Francisco VERA CASTILLO


Tesis para optar al título de Químico
Profesor patrocinante y Director de Tesis: Dr. Ramiro Araya Maturana
Santiago de Chile, Diciembre de 2006

RESUMEN.
Se sintetizó una serie de 3-formilcromonas tricíclicas angulares, por medio de una estrategia sintética de tres etapas consecutivas:

● Reacción Diels-Alder

● Reordenamiento Sigmatrópico [1,5]

● Reacción de Vilsmeier-Haack

Se consiguió por medio de ésta metodología obtener 3-formilcromonas con buenos rendimientos. Con el propósito de corroborar la relación estructura actividad observada anteriormente en algunas cromonas, la serie de compuestos obtenidos fue evaluada en cuanto a su capacidad inhibitoria de la respiración celular de células tumorales.




SUMMARY
STUDY OF SYNTHESIS AND SPECTROSCOPIC ANALYSIS OF

3-FORMYLCHROMONES TRICYCLICS ANGULARS.

A series of 3-formylchromones angulars tricyclics was synthesized by means of a synthetic strategy of three consecutive steps:

● Diels-Alder Reaction

● Sigmatropic Rearrangement [1,5]

Vilsmeier-Haack Reaction

3-formylchromones was obtained by means of this methodology whit good yield. In order to corroborate the structure-activity-relationship previously observed in some chromones, the series of obtained compounds was evaluated as far as cellular breathing inhibitor of tumor cells.






INDICE DE CONTENIDO


  1. Introducción. 8

    1. Cromonas y actividad biológica 8

    2. 3-formilcromonas 16

    3. Mecanismo de acción de 3-formilcromonas 17

    4. Reacción de Vilsmeier-Haack 20

    5. Reacción Diels-Alder. 21

    6. Reordenamiento Sigmatrópico [1,5]. 26

  2. Resultados y Discusión. 27

    1. Síntesis de Dienófilos. 28

    2. Reacción Diels-Alder y Reacciones de Reordenamiento. 28

2.2.1 Cicloadición de quinona 18 con serie de dienos. 29

2.2.2 Cicloadición de quinona 19 con serie de dienos. 30



    1. Regioselectividad de Reacciones Diels-Alder para dienos sustituidos

asimétricamente. 33

    1. Síntesis de 3-formilcromonas. 34

  1. Conclusiones. 36

  2. Parte Experimental. 37

2-Acetil-1,4-benzoquinona. 18 38

2-Acetil-3-cloro-1,4-benzoquinona. 19 39

1-(1,4 - dihidroxi -5,8 - dihidro -2 -naftalenil) etanona.22a 40

1-(1,4 - dihidroxi -5,8 - dihidro -6,7 - dimetil - 2 -naftalenil) etanona.22b 41

1-(1,4 - dihidroxi -5,8 - dihidro -7- metil - 2 -naftalenil) etanona

22c y 1-(1,4 - dihidroxi -5,8 - dihidro -6- metil - 2 -naftalenil) etanona 22d. 42

1-[1,4 - dihidroxi -5,8 - dihidro -7- (4-metil- 3-pentenil) - 2 -naftalenil] etanona

22e y 1-[1,4 - dihidroxi -5,8 - dihidro -6- (4-metil- 3-pentenil) - 2 -naftalenil] etanona

22f. 43

1-(3-cloro-1,4 - dihidroxi -5,8 - dihidro -2 -naftalenil) etanona 23a. 44



1-(3-cloro-1,4 - dihidroxi -5,8 - dihidro -6,7 - dimetil - 2 -naftalenil) etanona 23b. 45

1-(3-cloro-1,4 - dihidroxi -5,8 - dihidro -7- metil - 2 -naftalenil) etanona

23c y 1-(3-cloro-1,4 - dihidroxi -5,8 - dihidro -6- metil - 2 -naftalenil) etanona 23d. 46

1-[3-cloro-1,4 - dihidroxi -5,8 - dihidro -7- (4-metil- 3-pentenil) - 2 -naftalenil]etanona

23e y

1-[3-cloro-1,4 - dihidroxi -5,8 - dihidro -6- (4-metil- 3-pentenil) - 2 -naftalenil]etanona



23f. 47

6- hidroxi -4-oxo-7,10-dihidro-4H-benzo[h]cromen-3-carbaldehído.24a 48

6- hidroxi -8,9-dimetil-4-oxo-7,10-dihidro-4H-benzo[h]cromen-3-carbaldehído.24b 49

5-cloro- 6- hidroxi -4-oxo-7,10-dihidro-4H-benzo[h]cromen-3-carbaldehído.24c 50

5-cloro-6-hidroxi -8,9-dimetil-4-oxo-7,10-dihidro-4H-benzo[h]cromen-3-carbaldehído

24d 51


5. Anexos. 52

INDICE DE FIGURAS
Figura 1.4-oxo-4H-[1]benzopirano (cromona) (1). 9

Figura 2.Schumanificina (2) y DCP (3). 9

Figura 3.Khellina (4). 10

Figura 4. Aposphaerina A (5) y Aposphaerina B (6). 10

Figura 5. Cromoglicato de sodio (7). 11

Figura 6. Baicaleína (8). 11



Figura 7. Psorospermina (9) y Pluramicina A (10). 12

Figura 8. Piperazino-cromona (11) y fenalquilamino-cromona (12). 13

Figura 9. Stigmatelina A (13). 14

Figura 10. Base de Schiff’s con núcleo de cromona. 15

Figura 11. Coordenada de Reacción para Reacción Diels-Alder. 22

Figura 12. Interacción de los orbitales HOMO-LUMO para la Reacción Diels-Alder. 23

Figura 13. Efecto sustituyente sobre la energía de los orbitales HOMO-LUMO en las reacciones Diels-Alder de demanda electrónica normal. 23
Figura 14. Interacción secundaria en el estado de transición endo. 25

Figura 15. o-hidroxiacetonaftalenona. 25

Figura16. Estructuras químicas de precursores de 3-formilcromonas a sintetizar. 27

Figura 17.Reactividad dienofilica quinona 18. 29

Figura 18.Reactividad dienofilica quinona 19. 31

Figura 19. Estados de transición para reacciones Diels-Alder propuestas. 32



INDICE DE ESQUEMAS
Esquema 1. Acción de kinasas y fosfatasas. 17

Esquema 2. Reacción de Vilsmeier-Haack. 20


Esquema 3. Regioselectividad de la reacción Diels-Alder según la regla enunciada por Houk. 24
Esquema 4.

Reordenamiento sigmatropico [1,5] de un átomo de hidrogeno. 26


Esquema 5.Reordenamiento [1,5] del grupo acetilo presente en los cicloaductos de acilbenzoquinonas. 26
Esquema 6. Síntesis de Dienofilos 18 y 19. 28

Esquema 7. Reacción Diels –Alder entre el dienofilo 18 y serie de dienos. 29

Esquema 8. Reordenamiento sigmatrópico [1,5] de los aductos 20. 30

Esquema 9. Reacción Diels –Alder entre el dienofilo 19 y serie de dienos. 30

Esquema 10. Enolización de los aductos 20. 31

Esquema 11. Reacción Vilsmeier-Haack para la obtención de las 3-formilcromonas 24a-d 34


Esquema 12. Mecanismo de reacción de la reacción de Vilsmeier-Haack en solventes con constante dieléctrica baja. 34
Esquema 13. Mecanismo de reacción de la reacción de Vilsmeier-Haack en solventes con constante dieléctrica alta. 35
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