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7. ensayos clínicos: diseño y métodos


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Ensayos Clínicos: Diseño y Métodos Compendio de Salud Pública, 2ª edición


7. ENSAYOS CLÍNICOS: DISEÑO Y MÉTODOS.


Miguel Ángel Martínez-González, Miguel Ruiz-Canela, Jokin de Irala

INTRODUCCIÓN

Los estudios experimentales puros (ensayos, trials) con asignación al azar (aleatoria1) son la aproximación más perfecta al paradigma contrafáctico. Esto les convierte en el mejor diseño disponible para efectuar inferencias causa-efecto.

En estos estudios es el investigador quien asigna la exposición en vez de dejar que los participantes se autoseleccionen. Con muestras suficientemente grandes y una asignación al azar (aleatorización1), se obtienen resultados con una validez interna difícil de igualar. La aleatorización consigue entonces que se repartan por igual los posibles factores de confusión (tanto conocidos como desconocidos). Sin embargo, la aleatorización consigue esta finalidad cuando se asignan al azar individuos en número suficientemente alto, no colectividades. Por ejemplo, asignar al azar a dos centros de salud, uno a intervención y otro a control, no consigue que los dos centros sean iguales.

Los ensayos pueden ser preventivos (1) o terapéuticos (2,3). Los grandes estudios experimentales preventivos se llaman también ensayos de campo y parten de sujetos inicialmente sanos. Su variable de resultado (end-point) es la incidencia de enfermedad clínica y requieren habitualmente gran tamaño muestral y un prolongado seguimiento. Los estudios experimentales terapéuticos son de menor tamaño, todos los participantes están enfermos al inicio y se llaman "ensayos clínicos" (2,3).




TIPOS Y FASES DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS


Desde 1948, fecha en la que se publica el primer ensayo clínico aleatorizado, se han realizado miles de ensayos. Muchos han sido decisivos para la implantación o retirada de tratamientos o pruebas diagnósticas en la práctica clínica.

Según la fase de investigación de un fármaco, los ensayos se clasifican como indica la tabla 7.1.



Tabla 7.1. Tipos de Ensayos Clínicos según la fase de investigación.

Fase I

Primeros pasos en la investigación de un fármaco en seres humanos

Objetivo: estimación inicial de tolerancia, seguridad, farmacocinética y farmacodinámica (pero no eficacia)

Típicamente incluyen sólo pocos voluntarios sanos (n=20-80). No suelen tener grupo control ni enmascaramiento

Fase II

Ensayo terapéutico, pero sólo exploratorio

Objetivo: información preliminar sobre eficacia, patrón dosis-respuesta, tolerancia y ampliación de los datos de seguridad obtenidos en fase I

ensayos pequeños (n=100-200) en pacientes con la enfermedad de interés.

Preferentemente con grupo control



Fase III

El más frecuente en publi-caciones médicas, dirigido a lograr la aprobación o comercialización del fármaco

Objetivo principal: demostrar un efecto terapeútico (eficacia) y valorar la seguridad del nuevo fármaco frente a alternativas disponibles (placebo, si no existe ninguna)

Muestra más amplia de pacientes con una única enfermedad concreta

Controlados y aleatorizados



Fase IV

Vigilancia postcomercia-lización y a largo plazo

Objetivo: evaluar seguridad y efectividad, nuevas indicaciones, efectos secundarios, morbilidad y mortalidad a largo plazo.

Preferentemente, pero no necesariamente, controlados y aleatorizados

Algunos autores dividen la fase II en IIa y IIb. En general, durante la fase IIa se realizan estudios piloto con pocos participantes y criterios de inclusión/exclusión muy estrictos. En esta fase IIa se evalúa el efecto farmacológico, y pueden participar tanto enfermos como sanos. En la fase IIb se incluye un mayor número de participantes, el objetivo es medir el patrón dosis-respuesta y lo que prima es la eficacia por lo que sólo se incluyen enfermos. Esta fase IIb permite optimizar los ensayos de fase III.

Según el diseño, se habla de ensayos paralelos cuando dos o más grupos son asignados a diferentes intervenciones y seguidos a lo largo del tiempo. Es el diseño más frecuente. En cambio, en los ensayos cruzados o de secuencia cruzada ("crossover") cada paciente es asignado aleatoriamente de modo sucesivo a dos o más tratamientos (se asigna la secuencia). Así cada paciente sirve como su propio control (ver figura 7.1). El objetivo de este diseño es aumentar la eficiencia del estudio y se aproxima todavía más al paradigma contrafáctico.

Figura 7.1. Ensayo clínico de secuencia cruzada ("crossover")


La principal ventaja del ensayo crossover es eliminar la variabilidad entre-individuos (between-subject) en la respuesta a la intervención, pues estos ensayos valoran el efecto intra-individuo (within-subject). Sus inconvenientes son:

  • Al observar el efecto de un tratamiento se asume la ausencia de efectos residuales del tratamiento anterior (carryover en inglés). Debe existir un período de blanqueo o lavado (washout) suficientemente largo como para asegurar que no permanecen los efectos residuales del primer tratamiento asignado.

  • La secuencia con la que se administran los diferentes tratamientos puede asociarse a respuestas psicológicas diferentes (mayor entusiasmo al principio del estudio, que disminuye con el tiempo).

  • Este diseño no es posible cuando la nueva terapia es quirúrgica o el primer tratamiento está dirigido a curar definitivamente la enfermedad.

  • Resulta difícil adjudicar los efectos secundarios tardíos.

  • El análisis estadístico es más complejo que para grupos paralelos y requiere el uso de métodos emparejados o de medidas repetidas: McNemar, t emparejada, Wilcoxon, modelos mixtos de análisis de la varianza.

Los ensayos con n=1 (n-of-1-trials) consisten en que en un solo paciente, se usa primero una terapia (p. ej., durante un mes o una semana) y luego otra. El paciente no sabe qué terapia está recibiendo cada día (enmascaramiento, ver más adelante). Como todos los datos de la muestra consisten en una sola persona (valorada en tiempos distintos) las conclusiones sólo se pueden aplicar a esa persona (4).

Los ensayos factoriales (tabla 7.2 y figura 7.2) se usan cuando se quieren evaluar dos terapias asumiendo que son diferentes y que su mecanismo de acción es independiente. Se utiliza la misma población para valorar las dos terapias frente al grupo control, aumentando así la eficiencia.



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